Впервые Кусково упоминается в конце XVI века и уже как владение Шереметевых. В 1623—1624 годах здесь стояли деревянная церковь, боярский двор, дворы крепостных людей. Во владении Шереметевых Кусково оставалось более трёхсот лет, вплоть до 1918 года. Село Кусково как родовая вотчина Шереметевых известно с XVI века. Брак между наследниками графов Шереметевых — Петром Борисовичем, — и князей Черкасских — Варварой Алексеевной, — позволил объединить земли вокруг Кускова в обширное имение.
В 1750—1770-х годах по замыслу Петра Шереметева в Кускове была создана обширная усадьба с дворцом, многими «увеселительными затеями», большим парком и прудами. Создание этого ансамбля тесно связано с именами крепостных архитекторов Фёдора Аргунова и Алексея Миронова. Архитектурный комплекс создан в раннеклассицистическом стиле середины-второй половины XVIII в.
В те годы усадьба Кусково раскинулась на территории 230 гектар (для сравнения сейчас она занимает примерно 32 гектара). Сюда входили — охотничьи угодья, живописные окрестные поля, луга, рощи. Особым украшением усадьбы был зверинец — своеобразный зоопарк того времени — здесь можно было увидеть зайцев, волков, лисиц и даже оленей.
В 1775 году был сооружён дворец, доминирующий в архитектурной композиции. Его планировка отвечает модному анфиладному расположению интерьеров, двери всех помещений находятся на одной оси, комнаты раскрываются одна за другой. Все помещения господского дома последовательно объединены в три композиционные группы.
Усадебный комплекс был предназначен для пышных приёмов гостей и увеселений. Для этих целей были выстроены парковые павильоны и беседки, оранжерея и кунсткамера, зверинец и охотничий домик. На кусковском пруду существовала небольшая флотилия гребных судов. Раскинувшаяся на 230 гектарах усадьба в дни особенно торжественных приёмов собирала до 30 тысяч гостей.
Достойным обрамлением дворцового комплекса является французский регулярный парк с красивыми прудами и мраморной скульптурой.
Во время Отечественной войны 1812 г. Кусково было занято корпусом маршала Нея. В Кусково базировался офицерский состав Наполеоновской армии. Многие ценности после визита французских войск бесследно пропали. Были сорваны тканные обои стен дворца, частично разбита парковая скульптура.
В 1918 году Кусково получило статус музея-усадьбы, в музейные экспозиции включены коллекции фарфора, керамики и стекла Государственного музея керамики, переведённого в Кусково в 1932 г. В годы Великой Отечественной войны на территории усадьбы были устроены казармы, в которых жили курсантки располагавшейся в посёлке Вешняки Центральной школы инструкторов снайперской подготовки. С 1960 года усадьба Кусково — в черте Москвы.
В 2017-2019 году в музее проходили масштабные реставрационные работы.